Summary: Os glicanos estão envolvidos em aspectos fundamentais da biologia celular, como interações entre células mediadas por receptores em processos normais e patológicos. A área da glicobiologia desenvolveu-se rapidamente nos últimos anos, devido ao aumento da compreensão da estrutura e reconhecimento dos glicanos, bem como, a relação com a codificação de uma ampla gama de informações biológicas. Essas novas informações nos ajudam a decodificar estágios iniciais de doenças, como proliferação de câncer, inflamação, infecção. Pode-se afirmar que esse aumento da compreensão da glicobiologia popularizou em grande parte a área de planejamento de fármacos relacionados a glicanos, incluindo glicomiméticos. As principais desvantagens dos fármacos à base de glicano são sua estabilidade metabólica insuficiente, alta polaridade e baixa biodisponibilidade. No entanto, o principal problema com a descoberta de medicamentos à base de carboidratos reside na natureza inerentemente fraca das interações proteína-carboidrato, o que torna desafiadora a geração de ligantes de carboidratos de alta afinidade. Desta forma, há uma necessidade premente de novas estratégias para superar essas deficiências.
Os sítios de ligação de carboidratos na proteína geralmente são fendas superficiais expostas ao solvente, em vez de bolsos profundos na proteína. Normalmente, com base em apenas poucos de contatos diretos com as proteínas de ligação, a cristalografia de raios X revelou que as principais interações envolvidas são ligações H, interações hidrofóbicas e interações mediadas por água, com interações coulômbicas ocasionais também ajudando a estabilizar o ligante no bolso da proteína.
No entanto, essas interações combinadas fornecem apenas afinidade modesta, o que diminui a eficácia do ligante como candidato a um novo fármaco. Até o momento, a forma mais comum de combater a natureza fraca das interações proteína-carboidrato tem sido através da construção de um ligante multivalente exibindo essencialmente um efeito tipo velcro. Muito menos exploradas são as perspectivas de enfrentar esse problema com carboidratos como ligantes covalentes apresentando grupos eletrofílicos que se ligam irreversivelmente à proteína alvo, os quais formarão a base deste projeto.
Os chamados “fármacos covalentes” consistem basicamente em um farmacóforo ao qual estão ligados grupos eletrofílicos. Após a ligação inicial e não-covalente ao seu alvo proteico, o grupo eletrofílico reage com uma cadeia lateral de aminoácido nucleofílica, por exemplo através de um resíduo de cisteína, para formar uma ligação covalente e, consequentemente, ancorando o fármaco no sítio de ligação da proteína.
Exemplo de fármaco covalente arquetípico, a aspirina foi comercializada pela primeira vez em 1899, embora tenha se passado quase um século antes que seu modo de ação fosse determinado. Embora os agentes alquilantes citotóxicos tenham sido muito usados a partir da década de 1970 como terapias contra o câncer, ibrutinib, cisplatina - o último aglutinante de DNA, e para diabetes, saxagliptina, até recentemente, a indústria farmacêutica havia deixado de lado os medicamentos covalentes devido a preocupações com a toxicidade.
Um ressurgimento do interesse em fármacos covalentes acompanhou a descoberta da proteômica química como um meio de identificar e caracterizar potenciais alvos para novos fármacos. Esses são tópicos em rápida expansão, com profundo impacto tanto na ciência básica quanto no pipeline de descoberta de medicamentos. É oportuno traduzir o pensamento desses campos para a glicobiologia, onde sondas químicas e candidatos a fármacos continuam sendo uma necessidade. Até o momento, mais de cem proteínas de ligação a carboidratos foram descobertas em animais e microorganismos; as características de suas interações de ligação foram, em muitos casos, elucidadas. Essas descobertas abriram novos caminhos no campo da descoberta de medicamentos, bem como na glicobiologia fundamental. No entanto, carecemos de sondas de moléculas pequenas e candidatos a medicamentos.
Muitos patógenos, vírus em particular, ligam-se a células humanas ou animais através do reconhecimento de glicoconjugados da superfície da célula hospedeira. Portanto, os glicomiméticos que inibem tais interações podem servir como potenciais candidatos a medicamentos antivirais ou antimicrobianos. Como foco deste projeto, serão exploradas principalmente as proteínas de ligação do ácido siálico, como a trans-sialidase, e importantes para o ciclo de vida do parasita Trypanosoma cruzi, como cruzaína e sirtuína. Descobriu-se que os ácidos siálicos ligados à glicoproteína e aos gangliosídeos são um dos principais receptores de muitos vírus para entrada nas células, incluindo aqueles associados à gripe, caxumba e COVID-19. Com relação ao Trypanosoma cruzi, uma trans-sialidase, relacionada às neuraminidases virais, está envolvida na remoção do ácido siálico das proteínas do hospedeiro e sua introdução na superfície do parasita. Esta é a base do mimetismo molecular, que permite que o parasita se pareça mais com o hospedeiro evitando uma resposta imune.
A cruzaína é uma cisteína protease chave no T. cruzi que está envolvida em todas as fases da vida deste parasita. Este alvo levou à descoberta de diversos tipos de inibidores, conhecidos como modo de ação reversível ou irreversível, por meio de ligação covalente ao resíduo Cys25, e divididos em duas categorias principais, inibidores semelhantes a peptídeos e inibidores não semelhantes a peptídeos.
A doença de Chagas, também conhecida como tripanossomíase americana, é uma doença potencialmente fatal causada pelo parasita protozoário Trypanosoma cruzi e estima-se que 6 a 7 milhões de pessoas em todo o mundo estejam infectadas de acordo com os relatórios da OMS (2022). Essa condição pode promover distúrbios cardíacos em até 30% dos acometidos e consequentemente levar à morte devido à destruição do músculo cardíaco. Essa doença ocasionada pelo protozoário parasita Trypanosoma cruzi (T. cruzi) afeta a humanidade desde sua presença mais remota no Novo Mundo e se mantém como a mais relevante carga de doenças parasitárias. A doença de Chagas é um importante problema de saúde pública em países tropicais e subtropicais, e novas quimioterapias também são altamente necessárias. Essa doença tropical negligenciada também se tornou um problema em países não endêmicos na América do Norte e na Europa e na região do Pacífico Ocidental. A quimioterapia para esta condição é obsoleta e qualquer terapêutica inovadora entrou na prática clínica desde o início dos anos 1970. Assim, é um exemplo notório de falta de descoberta farmacêutica na química medicinal.
A terapêutica disponível consiste em apenas duas drogas, nifurtimox e benznidazol, que foram introduzidas na década de 1970 e apresentam resistência e efeitos colaterais que tornam o tratamento altamente ineficaz devido à baixa eficácia.

Starting date: 07/03/2023
Deadline (months): 48

Participants:

Role	Name
Coordinator *	PEDRO ALVES BEZERRA MORAIS
Student Master *	JÉSSICA ADALGISA BARBOSA SILVA
Student Master *	LARA CHAVES DE FREITAS FERREIRA
Vice coordinator *	VALDEMAR LACERDA JUNIOR